Szily János püspök építtette a lebontott vártemplom és várpalota helyén, római maradványokon Magyarország harmadik legnagyobb templomát, amely Hefele Menyhért fő műve. A munkálatok 1791-től 23 éven keresztül tartottak. A templomépítő főpapot nagy szakértelem, művészi érzék jellemezte. A kor nagy művészeit bízta meg azzal, hogy Isten háza ékes legyen, igazán betölthesse küldetését. Hefele Menyhért és Anreith György építészek, Franz Anton Maulbertsch, Dorffmaister István, Joseph Winterhalder, Anton Spreng festők, Philipp Prokopp szobrász, Rumpelmayer Márton pozsonyi kőfaragó dolgoztak a Székesegyházon. Szily püspök második utóda, Perlaki Somogy Lipót püspök áldotta meg az új templomot 1814 áprilisában.
Alaprajza latin kereszt alakú, megnyújtott szentélyrésszel, rövid kereszthajószárnyakkal. Itt ismételte meg Kunc Adolf és Eötvös Loránd a Föld forgását bizonyító ingakísérletet. A II. világháborúban a várost ért bombatámadás során 1945 március 4-én, déli 12 óra 47 perckor a Székesegyház rombadőlt, a csodálatos mennyezeti freskóknak és oltárképeknek csak csekély hányadát sikerült megmenteni.
A romeltakarítási és a felújítási munkálatokat Kovács Sándor akkori megyés püspök irányította. A hívek áldozatvállalásának köszönhetően újjáépített, de belsőleg még teljesen dísztelen templomot 1947. szeptember 7-én Mindszenty József esztergomi bíboros, hercegprímás szentelte fel.
A több, mint negyvenéves egyházüldöző diktatúra idején nagyszabású felújításra még gondolni sem lehetett. A rendszerváltozást követően Konkoly István megyéspüspöknek köszönhetően felgyorsultak az események. II. János Pál pápa 1991. évi látogatására felújították a szentélyt. 1999-ben a főpásztor megáldotta az új orgonát. 2004 júniusára elkészült a kereszthajó, a kupola és a főhajó felújítása is.
A székesegyház jelenlegi díszítése közül kiemelkedik Kisléghi Nagy Ádám festőművész négy új festménye: az Angyali üdvözletet, a Pásztorok imádását, a Keresztről való levételt, és a Szentlélek eljövetelét ábrázoló képek.
